浅谈制药企业洁净室房间温、湿度及压差的设置原则

　　摘 要：本文介绍了制药企业洁净室房间温、湿度和压差目前国内外的法规要求，以及洁净室房间温、湿度和压差的设置原则及监测方式，结合制药企业的实际案例加以阐述，详细介绍了洁净室房间评估的内容和方法，根据评估结果指导制药企业生产车间的环境监测实际应用，以保证药品生产质量的均一稳定性。 

自从中国2001年加入世界贸易组织（WTO）以来，我国的制药企业飞速发展，并随着GMP的推广和普及，在2010年对药品生产质量管理规范进行了修订，为了使中国制药走向国际舞台，现在越来越多的企业开始向世界卫生组织（WHO）递送药品申报资料，这就对制药企业生产车间控制区域的洁净环境提出了更高的要求，因此为提高产品的均一稳定性，制定合理的温、湿度和压差的控制范围，下面着重对洁净室房间的温度、湿度和压差的设置原则进行探讨。 

　　1 制药企业洁净室房间温、湿度及压差的规定 
　　我国在1998年出版的《药品生产管理规范》[1]中第十六条规定：“空气洁净级别不同的相邻房间之间的�o压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置”和第十七条“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%”。首次对洁净室的房间温、湿度和压差提出了要求，但在2010年修订的新版《药品生产管理规范》[2]中，第四十八条规定：“应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风、并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”。 
　　不难看出，这其中对洁净区的温、湿度环境提出了更高的要求，而不是呆板的套用某个法规或标准，着重强调企业应根据产品种类以及实际工艺控制需要设置温、湿度条件，制定合理的温、湿度控制范围，并予以监控；新版GMP也完善了洁净室房间压差的要求，不同洁净级别之间的压差由原来规定的“5Pa”修订为“10Pa”，并要求相同洁净级别的相邻房间也应设置压差梯度，强调洁净厂房合理的设置压差梯度，维持良好的洁净生产环境从而保证药品质量的均一稳定。 
　　2 洁净室房间温、湿度及压差设置原则 
　　药厂洁净室内的空调控制（HAVC）系统不同于一般的空调系统，不仅要保证厂房的洁净级别也要保证房间的温、湿度达到要求，HAVC系统是控制房间温度、湿度及压差的直接因素，通过系统的自动调节或手动调节，以保证药品生产的环境质量。制药企业洁净室房间的温、湿度要求应首先满足产品质量，在保证药品质量和生产工艺的前提下，再考虑操作人员的舒适度的因素，在国际上有关洁净厂房温湿度的标准，见表1。 
　　洁净室的工艺人员要求身着无菌工作服（2-3层）进行生产操作，依据实际经验通常温度在20―23℃相对湿度在40―65%范围内，人体感觉最佳，温度和湿度过低或过高，都会引起人员的不适，本着以人为本的原则，在空调系统在调节温度和相对湿度时也应兼顾人体书湿度的要求，但人员的舒适度并不是主要因素。 
　　房间压差设定原则：这里不再赘述不同级别的相对压差，只需按照法规要求保证不低于10帕斯卡的相对压差即可（一般可设置为10―15帕斯卡）；同级别相邻房间的压差在设定时，应考虑到工艺人员会进出房间进行生产活动，因此同级别房间不仅要设置合理的静压差梯度，也要考虑到动压差梯度的影响，在进行空调系统的验证时，将门开启后，使用气流流向测试仪测试两个房间之间的压差梯度，在房间交界处进行发烟，观察气雾发生器，当房间与房间之间保持不小于3帕斯卡的相对压差时，气雾流型的曲线才比较明显，当压差梯度小于3帕斯卡时，用肉眼判别不出的气流的方向，因此动压差的相对梯度应保持在大于3帕斯卡，才能保证同级别不同功能区域的压差梯度；将门关闭后，恢复不小于5帕斯卡的相对静压差，如关键工艺操作间和走廊之间在设计洁净室房间压差时，应保持不低于5帕斯卡的压差梯度。 
　　3 制药企业生产车间洁净室房间评估举例 
　　首先应根据该生产车间产品的药品种类，其次根据洁净室房间所处环境的功能、洁净级别、工艺要求、操作方式、洁净室压差梯度以及实际生产情况等，评估房间是否需要温度、湿度以及压力的监测、监测方式（人工或在线监测）及其可接受范围和标准，对整个生产车间进行房间风险评估，见表2。 
　　需要说明的是该车间生产的产品属于小容量注射剂，因此依据该产品的工艺需求和环境要求，空调控制系统提供房间的温度范围在26℃以下，相对湿度在25-70%之间，这个设置范围，势必会对操作人员造成不舒适的感觉，本着以人为本的原则，在实际设定空调系统温度和湿度的参数时，都会考虑到人员舒适度的因素。 
　　表格中只列举了一些具有代表性的房间： 
　　（1）更衣间，生产操作人员更衣的房间，非关键工艺操作间，依据房间位置，该房间位于不同洁净级别的交界处，因此需要设置房间的压差监测，因不属于关键操作房间，只需要人工监测压差即可。（2）物流气闸间，该房间属于有毒区和无毒区的交界房间，应关注房间压差，因此采用人工记录和在线监测两种方式。（3）2-8℃冷库，用于中间品储存，属于关键温控房间2-8℃，因此只需要温度监控，监测方式为人工记录和在线监测两种。（4）病毒操作间，用于毒种的接种或收获，属于关键工艺操作间，因此在工作期间，需要对房间的温度、湿度及房间压差进行监测，监测方式采用人工记录和在线监测两种方式。（5）灌装间，中性硼硅玻璃管制注射剂瓶灌装房间，属于关键工艺操作房间，且环境级别为B级，该房间对于房间压差、温度和湿度都提出了具体要求，其中温度范围在18-25℃（小于25℃）是基于《中国药典》[3]2015版生物制品通则，第六条分装要求“活疫苗及其他对温度敏感的制品，在分装过程中制品的温度应根据相关验证试验和稳定性考察结果确定，最高不得超过25℃。除另有规定外，分装后的制品应尽快移入2―8℃冷库贮存。” 
　　其他房间的评估方式参照以上原则，评估的关键都围绕在产品质量和工艺操作工艺是否满足法规或有关操作规程的规定，以确保生产和贮存的产品质量不会受到影响。 
　　4 生产车间房间评估结果的输出 
　　生产车间房间的评估结果即为可接受标准，用于指导制药企业生产车间EMS（环境监测）系统的监测点位的设置及报警线的设定，根据需求，还可以设定房间、系统或关键参数警戒线和行动线，在实际生产活动中，EMS系统能够进一步保证洁净室的洁净环境和空调系统的正常运转，及时可靠的反应出洁净室房间的异常情况，对保证产品质量提供了更加可靠的保障。